Pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP, em parceria com a Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), identificaram quatro moléculas promissoras para tratar a criptococose, doença fúngica que atinge pulmões e sistema nervoso central.
O estudo, publicado na revista ACS Omega, testou 34 compostos capazes de bloquear a urease, enzima que o fungo Cryptococcus usa para driblar a defesa do organismo humano.
Um alvo que o corpo humano não possui
A criptococose é causada pela inalação do fungo Cryptococcus, encontrado no ambiente, em árvores e fezes de pombos. Ao chegar ao pulmão, o patógeno pode ser capturado por macrófagos, células de defesa que tentam matá-lo acidificando o ambiente interno.
É aí que entra a urease: o fungo produz essa enzima para transformar ureia em amônia, neutralizando a acidez e sobrevivendo dentro da célula de defesa. Esse mecanismo, batizado de Cavalo de Troia, permite que o patógeno viaje pela corrente sanguínea sem ser percebido até atingir o sistema nervoso, onde causa a meningite criptocócica, forma mais grave da doença.
Segundo a pesquisadora Thayná Barreto, pós-doutoranda do ICB e autora do estudo, a urease foi escolhida como alvo justamente por estar ausente no organismo humano. “Se uma molécula está matando o fungo, provavelmente ela também pode matar uma célula humana”, explica, referindo-se à toxicidade dos antifúngicos atuais.
Ação rápida contra o fungo
Das 34 moléculas avaliadas, quatro inibiram a urease do Cryptococcus mesmo em concentrações muito baixas, na escala nanomolar, e mostraram ação fungicida, matando o patógeno em até duas horas em alguns casos. Os compostos também perturbaram a cápsula, a membrana plasmática e a melanina do fungo, estruturas que protegem o patógeno do sistema imune e de outros medicamentos.
Próximos passos e potencial terapêutico
Para checar a segurança dos compostos, a equipe testou as substâncias em larvas, etapa anterior aos ensaios em roedores, e nenhuma delas causou toxicidade. Simulações computacionais (in silico) reforçaram parâmetros farmacocinéticos favoráveis, complementando os resultados obtidos em laboratório (in vitro).
“A nossa ideia é tentar descobrir um inibidor de urease que, se não for uma estratégia terapêutica primária, possa ao menos potencializar os fármacos disponíveis e aumentar sua eficácia, reduzindo o tempo de tratamento”, afirma Thayná. Os próximos testes serão feitos em animais para confirmar a potência e a ausência de toxicidade das moléculas.
A busca por alternativas é considerada urgente pela OMS, que classifica o Cryptococcus neoformans como prioridade crítica global. A doença afeta majoritariamente pacientes imunocomprometidos, e os tratamentos hoje disponíveis são limitados pela alta toxicidade.