Pesquisadores da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (USP) identificaram os primeiros inibidores covalentes de uma enzima essencial à Leishmania braziliensis, parasita por trás de boa parte dos casos de leishmaniose cutânea no Brasil e em outros países das Américas.
A descoberta, publicada no Journal of Medicinal Chemistry, não é um medicamento. É o ponto de partida para um novo tratamento contra uma doença negligenciada que ainda depende de fármacos tóxicos, de aplicação prolongada e de eficácia variável.
Como a molécula trava o parasita
O alvo é a diidroorotato desidrogenase (DHODH), enzima responsável por uma etapa da produção de pirimidinas — peças indispensáveis para montar DNA e RNA. “Como o parasita precisa produzir DNA e RNA para crescer, se dividir e manter suas funções celulares, a atividade dessa enzima é muito importante para sua sobrevivência e multiplicação”, disse ao Jornal da USP a professora Maria Cristina Nonato, que coordenou o trabalho ao lado do professor Flávio da Silva Emery.
A equipe desenhou derivados do ácido barbitúrico capazes de se ligar de forma covalente à enzima, isto é, formando uma ligação química de longa duração em vez de um encaixe temporário. Entre os compostos sintetizados, um se destacou: batizada de 2i, a molécula inibiu fortemente a DHODH do parasita e agiu sobre formas cultivadas em placa.
A diferença que garante a segurança
O desenho partiu da Cys131, uma cisteína que ocupa o sítio ativo da enzima do parasita e não aparece nesse formato na enzima humana. Foi essa distinção que permitiu mirar a Leishmania sem desligar a proteína equivalente das células do paciente: nos ensaios, o composto não inibiu a DHODH humana nem se mostrou tóxico para células de defesa. Estruturas tridimensionais obtidas por cristalografia de raios X confirmaram, em escala atômica, a formação da ligação com a cisteína.
Da bancada ao paciente, um caminho longo
Primeira autora do artigo, a pesquisadora Thamires Quadros Froes conduziu a descoberta durante o pós-doutorado no Craft, centro da FCFRP voltado a fármacos e fragmentos moleculares. O estudo teve ainda a participação de pesquisadores da Unifesp e da organização internacional Drugs for Neglected Diseases initiative.
As próximas etapas incluem ampliar os testes de toxicidade em células humanas, medir a atividade contra outras espécies de Leishmania e verificar se os compostos penetram nas células infectadas. Só depois vêm os modelos animais e, bem mais adiante, qualquer perspectiva de teste clínico. O grupo já persegue derivados mais potentes e com melhor comportamento no organismo, com resultados em preparação para nova publicação.
A lacuna terapêutica é desigual mesmo dentro da própria doença: o SUS incorporou em julho uma nova combinação de medicamentos para os casos graves de leishmaniose visceral, enquanto a forma cutânea segue dependente do arsenal antigo, sem alternativa equivalente à vista.
Transmitida pela picada do mosquito-palha e capaz de provocar feridas na pele e até lesões em mucosas, a leishmaniose cutânea atinge sobretudo populações de regiões tropicais — perfil que historicamente afasta investimento em novos medicamentos. “A pesquisa mostra a importância de desenvolver no Brasil conhecimento e tecnologias voltados para doenças negligenciadas”, afirmou Nonato.