Um conjunto de biomarcadores encontrados em células de defesa do sangue conseguiu identificar quais pacientes com câncer de pulmão avançado responderiam à imunoterapia, segundo estudo de pesquisadores apoiados pela FAPESP publicado em junho na revista iScience.
A análise comparou 33 pacientes com tumores metastáticos: 22 reagiram bem à combinação de imunoterapia e quimioterapia e 11 não reagiram. O exame empregado, a citometria de fluxo, já é rotina em laboratórios que diagnosticam leucemia.
Como o tumor desliga a defesa do corpo
O câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) responde por cerca de 85% dos tumores pulmonares, de acordo com a Organização Mundial da Saúde, e costuma ser descoberto em estágio avançado. Parte desses tumores consegue silenciar o sistema imune ativando duas proteínas na membrana dos linfócitos T.
A imunoterapia usa anticorpos para bloquear essas proteínas. “São anticorpos que vão tirar os freios da resposta imune para reativá-la e dar chance de atacar o tumor”, explicou Kenneth Gollob, líder do Laboratório de Imuno-Oncologia Translacional do Einstein Hospital Israelita e diretor do CRIO, centro de pesquisa aplicada constituído pela FAPESP e pela farmacêutica GSK.
O gargalo é a eficácia desigual: o tratamento funciona em cerca de 45% dos casos de CPCNP. Ao medir dezenas de proteínas na superfície dos linfócitos T de pacientes ainda sem tratamento, a equipe chegou a uma assinatura imunológica capaz de separar respondedores de não respondedores antes da primeira dose.
O argumento de custo para o SUS
Para Gollob, a triagem prévia é o caminho para ampliar o acesso pela rede pública. “Hoje esses medicamentos não estão disponíveis amplamente no SUS por causa do custo. Então, como só 20% a 50% dos pacientes vão responder aos fármacos, se a gente tem um biomarcador que indica que uma pessoa tem 98% de chance de responder, podemos direcionar a terapia para eles. Com isso, já baixamos o custo significativamente”, disse à Agência FAPESP.
O impasse aparece em casos concretos, como o de Francisca Almeida Diniz da Costa, que recorreu à Justiça pela segunda vez para conseguir pembrolizumabe pelo SUS. Em março, o Senado aprovou projeto para acelerar a entrada da imunoterapia no sistema público, mas o financiamento seguiu apontado como principal obstáculo.
Resistência e efeitos adversos limitam a aposta
Os próprios autores apontam restrições. Parte dos pacientes que reagia bem no início perdeu a resposta com o tempo. “Alguns pacientes têm resposta com nove semanas, mas, depois de seis meses, não têm mais”, afirmou Gollob: as células suscetíveis são eliminadas pelo sistema imune e as resistentes voltam a crescer. A saída proposta é combinar mais de um tipo de imunoterapia ou associá-la a quimioterapia e radioterapia.
O tratamento também pode desencadear reações autoimunes. Diarreia e manchas na pele são as mais comuns, mas cerca de 15% dos pacientes têm quadros severos, incluindo inflamação em tecidos saudáveis, especialmente no pulmão.
Próximos passos
Em ensaios in vitro, a inativação de duas dessas proteínas reativou parcialmente os linfócitos de quem não respondia à medicação. A mesma combinação de fármacos já havia sido testada clinicamente sem resultado promissor — só que sem nenhuma seleção de pacientes por biomarcador. Gollob diz negociar com farmacêuticas a doação de medicamentos para bancar novos ensaios.
A busca já se estende a outros tumores chamados “quentes”: há manuscrito pronto sobre melanoma e pesquisas em andamento em próstata, cólon, reto, colo do útero, endométrio e ovário. O trabalho no câncer de pulmão teve Amanda Figueiredo como primeira autora, em colaboração com o A.C. Camargo Cancer Center. A lógica de antecipar a resposta ao tratamento já havia aparecido em exame genético brasileiro que prevê a resistência de tumores à quimioterapia.